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Lesieur, Daniel (20, rue de Verdun, Gondecourt, F-59147, FR)
Lespagnol, Charles (115, avenue Pasteur, Lambersart, F-59130, FR)
Devissaguet, Michelle (14, Boulevard d'Inkermann, Neuilly Sur Seine, F-92200, FR)
Guardiola, Béatrice (6, rue Edouard Nortier, Neuilly Sur Seine, F-92200, FR)
| EP0049203 | Benzoxazolinones substituted in the 6-position by an amino-alcohol or amino-ketone chain, their preparation and their therapeutic use. |
| FR2244506A |
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY-CHIMICA THERAPEUTICA, vol. 9, no. 5, septembre-octobre 1974, pages 497-500, Paris, FR; J.P. BONTE et al.: "Acyl-6 benzoxazolinones (2me mémoire). Préparations de quelques produits detransformation"
La présente invention concerne de nouvelles acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
De nombreux dérivés de la benzoxazolinone ont été décrits en thérapeutique.
Plus particulièrement les brevets Fr 73.23281, Fr 73.23280 ainsi que les publications Eur. J. Med. Chem. 1974, 9, (5), 491-496 et ibid 497-500 décrivent des acyl-6 benzoxazolinones analgésiques et antiinflammatoires.
La demanderesse a maintenant découvert des acyl benzoxazolinones douées d'une activité antithromboxane qui les différencie de l'art antérieur.
Plus spécifiquement l'invention concerne les dérivés de formule générale (I) :
dans laquelle :
R 1représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur,
A représente un atome d'hydrogène et dans ce cas B représente un groupement CO-G, G étant :
- ou bien un groupement hétéroaryle choisi parmi furanne, indole, pyrrole, pyridine, quinoléine, isoquinoléine, benzofuranne éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou atome d'halogène,
- ou bien un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié substitué par un groupement carboxyle,
- ou bien un groupement alcényle inférieur linéaire ou ramifié substitué par un groupement carboxyle,
- ou bien un groupement phényle ou naphtyle substitué par un groupement carboxyle,
- ou bien A forme avec B un groupement CO(CH 2 ) n CH(CH 3) avec n nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4, le groupement CO étant fixé au cycle aromatique de la benzoxazolinone en position 5 ou 6, ainsi que le cas échéant, leurs isomères et lorsque le composé de formule (I) possède un groupement acide carboxylique, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et lorsque le composé de formule (I) comporte un groupement basique, leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que alkyle inférieur, alkoxy inférieur et alcényle inférieur signifient des groupements linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut, le cas échéant, ajouter aux composés de formule (I) renfermant un groupement basique pour obtenir un sel, on peut citer à titre non limitatif, les acides chlohydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane-sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut, le cas échéant, ajouter aux composés de formule (I) renfermant un groupement acide carboxylique pour obtenir un sel, on peut citer à titre non limitatif les hydroxydes de sodium, potassium, calcium ou d'aluminium, des carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, ou des bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert.butylamine, la dicyclohexylamine, l'arginine, etc...
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II) :
dans laquelle R 1 a la même définition que dans la formule (I),
que l'on traite en présence de diméthylformamide et de chlorure d'aluminium :
- a) soit :
- par un chlorure d'acide de formule (III) :
ClCOG &numsp &numsp &numsp (III)
dans laquelle :
G a la même définition que dans la formule (I) à l'exception du cas où G représente un groupement alcényle inférieur substitué par un carboxyle,- ou par un anhydride d'acide de formule (IV) :
O(OCG) 2 &numsp &numsp &numsp (IV)
dans laquelle G a la même définition que dans la formule (I),
pour obtenir un dérivé de formule (I/a) : cas particulier des dérivés de formule (I) dans lequel A représente un atome d'hydrogène et B a la même signification que dans la formule (I) lorsque A représente un atome d'hydrogène,
dérivé de formule (I/a) que l'on purifie si nécessaire par une technique classique choisie parmi cristallisation ou chromatographie, dont on sépare le cas échéant les isomères et que l'on salifie si on le désire, lorsque B renferme un groupement acide carboxylique par une base pharmaceutiquement acceptable et lorsque B renferme un groupement basique par un acide pharmaceutiquement acceptable, - par un chlorure d'acide de formule (III) :
- b) soit par un chlorure d'acide de formule (V) :
ClOC - (CH 2 ) n-1 CH=CH-CH 3 &numsp &numsp &numsp (V)
dans laquelle n a la même définition que dans la formule (I),
&numsp &numsp &numsp soit par un dérivé de formule : dans laquelle n a la même définition que dans la formule (I),
pour obtenir un mélange de dérivés de formule (I/b) : dans laquelle R 1 et n ont la même définition que dans la formule (I),
cas particulier de dérivés de formule (I) dans lesquels A forme avec B un groupement CO(CH 2 ) n CHCH 3, dans laquelle n à la même définition que dans la formule (I), le groupement CO étant fixé soit en position 5, soit en position 6 de la benzoxazolinone, dérivés de formule (I/b) que l'on sépare et purifie par une ou plusieurs techniques choisies parmi cristallisation ou chromatographie.Un cas particulier de dérivé de la présente invention concerne les dérivés de formule (I/c) :
dans lesquels R 1 et n ont la même définition que dans la formule (I) que l'on peut obtenir par action sur un dérivé de formule (IV) :
dans lequel R 1 et n ont la même définition que dans la formule (I),
du chlorure d'aluminium en présence de diméthylformamide,
pour obtenir un dérivé de formule (I/c) que l'on purifie si on le désire, par une ou plusieurs techniques choisies parmi cristallisation et/ou chromatographie.Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'activité antithromboxane.
Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention intéressants dans un certain nombre d'indications telles que dans la prévention des accidents ischémiques artériels périphériques et cérébro vasculaires.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I), seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublingaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques etc...
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,5 centigramme et 4 grammes par 24 heures.
